Bối cảnh phim mở ra những cánh rừng bạt ngàn rộng lớn và bí ẩn vào cuối thời Mạc phủ Muromachi (1392-1572), khi mà con người Nhật Bản đã có ý thức chinh phục, khai phá thiên nhiên bằng sức lực, trí tuệ của mình. Tuy nhiên sự khai thác bừa bãi của con người đã làm thiên nhiên nổi giận và trừng phạt loài người. Nhân vật chính của câu chuyện là Ashi-taka – hoàng tử cuối cùng của bộ lạc Emishi. Khi ngôi làng của chàng bị một con quái vật bí ẩn tấn công, chàng đã giao chiến và giết chết nó để bảo vệ dân làng. Nhưng, cái giá phải trả cho việc đó là một lời nguyền lên cánh tay chàng. Nữ tư tế của bộ lạc đã bảo con heo rừng ấy đến từ Tây vực xa xôi, nó đã bị một viên đá kì dị bắn trúng mà chết. Vong hồn con thú tích tụ oán thù nên biến thành Tatari Gami. Vết thương trên tay Ashi-taka do Tatari Gami gây nên, sẽ dần ăn sâu vào xương cốt của anh, chất độc sẽ từ từ ngấm vào cơ thể anh, nó cho anh sức mạnh khủng khiếp nhưng cũng làm anh yếu dần đi và cuối cùng, giết chết anh. Vì muốn tìm hiểu nguyên nhân sự xuất hiện của Tatari Gami cũng như để chữa lành vết thương, Ashi-taka đã tiến về Tây vực, nhưng chàng không thể ngờ được những gì đang chờ mình ở phía trước…“Mononoke Hime” là câu chuyện về một cuộc chiến không khoan nhượng, khi mà dường như không thể có một kết cục có hậu trong cuộc chiến giữa con người và thiên nhiên. Nhưng đan xen trong hận thù giết chóc, đau thương và mất mát cũng nổi bật lên những tình cảm có ý nghĩa tuyệt đẹp tựa mối tình của Ashi-taka và San. Thiên nhiên và con người cùng tồn tại song song, một cách tự nhiên. Ngoại trừ Ashikata, mọi người trong Mononoke Hime đều muốn cho mình độc đoán một cõi riêng nào đấy. Con người thì kẻ giàu muốn chế ngự các vị thần để lấy quyền lực, trường sinh. Kẻ nghèo thì để tự do khai thác sắt, gỗ. Còn các vị thần của núi rừng muốn nơi mình cai quản không bị quấy nhiễu. “Mononoke Hime” không khẳng định ai sai, ai đúng trong xung đột giữa con người và thiên nhiên. Câu chuyện muốn nói lên một điều: Thiên nhiên và con người cùng tồn tại song song, một cách tự nhiên Với thời gian, mọi thứ đều phải thay đổi và con người cũng là một phần của sự thay đổi đó.
