Vào năm 3048, Lãnh chúa Daigo bị thương đề xuất một thỏa thuận với bốn mươi tám con quỷ trong ngôi đền kín. Nhằm cứu vãn vùng đất đang lâm nguy. Đổi lại, lũ quỷ yêu cầu bốn mươi tám bộ phận cơ thể của đứa con trai chưa chào đời của mình. Khi đứa trẻ tội nghiệp được sinh ra, mẹ anh đã đặt anh vào một chiếc giỏ dưới dòng sông để cứu mạng anh. Đứa bé sống sót và trở thành kẻ giết quỷ Hyakkimaru, giết quỷ để lấy các bộ phận cơ thể. Trong cuộc hành trình của mình, anh gặp nữ trộm Dororo. Cô được nuôi dưỡng như con trai bởi Daigo. Hai người kết bạn và giúp đỡ nhau trên cuộc hành trình…
