Trong thành phố Rhyme, một đô thị nơi mà con người sống chung với pokemon, huấn luyện viên Pokémon 21 tuổi Tim Goodman (Justice Smith thủ vai), là con trai của thám tử nổi tiếng Harry Goodman, có ước mơ trở thành một nhà huấn luyện Pokemon xuất sắc, nhưng nhanh chóng từ bỏ đam mê sau khi cha cậu qua đời trong một vụ tai nạn xe hơi. Ngày nọ tìm thấy và trò chuyện với một pokemon biết nói tự nhận mình là thám tử – Pikachu (Ryan Reynolds thủ vai). Tim bằng một cách nào đó có thể hiểu được tiếng nói Pikachu mà người ngoài không nghe được, họ hợp tác với nhau để tìm Harry và khám phá bí ẩn về cái chết của cha Tim, cũng như đối mặt những mối nguy hiểm xảy đến với vũ trụ Pokémon. Họ trú ẩn tại một quán cà phê nơi Pikachu tiết lộ Tim từng bị mất trí nhớ, Pikachu là thám tử của Harry và họ đang cùng nhau điều tra một vụ án kín, nhưng chưa đủ bằng chứng để khởi tố bị can. Họ tìm tới Lucy, cô phát hiện ra rằng Harry đã từng ở Ryme Wharf (khu bến cảng) và lên đường tìm kiếm manh mối. Tim và Pikachu thẩm vấn Mr.Mime, một Pokémon chú hề, sau đó Mr.Mime đưa họ đến một đấu trường Pokémon bất hợp pháp sở hữu bởi Sebastian, người chủ của Charizard mà Pikachu đã chiến đấu trước đó. Sebastian yêu cầu tái chiến, nhưng Pikachu không thể nhớ được động tác của mình và thất bại. Sebastian đưa cho Charizard một loại chất khí có mùi lạ, được kí hiệu là "R" (PH₃). Trong khi Tim cố gắng cứu Pikachu, Sebastian đã vô tình xả khí R và toàn bộ sân vận động bị ảnh hưởng, Sebastian tiết lộ với Tim rằng anh đã thu khí R từ một tiến sĩ vô danh. Tim tranh luận với trung úy cảnh sát tên Hideo Yoshida rằng Harry có thể còn sống, nhưng Yoshida cho Tim xem đoạn video về vụ tai nạn của Harry; giải thích rằng Harry đã thực sự chết. Ngay sau đó, Tim và Pikachu được gặp cô Norman, người đưa họ đến gặp ân nhân Howard Clifford sống tại Ryme, người đã từng cố gắng chữa bệnh của bản thân sau đó tạo ra một thành phố nhân đạo. Howard cho Tim xem nhiều cảnh quay về bằng chứng chứng minh Harry vẫn còn sống sau vụ tai nạn, nghi là do Mewtwo[c] gài bẫy để tấn công, nhưng Mewtwo đã bị các Pokémon bắt đi lúc Pikachu mất trí nhớ. Howard bảo họ coi chừng con trai Roger, người mà ông ta khoe đang làm giám đốc công ty và canh giữ kho bạc thành phố. Với dấu vết này, Tim và Pikachu nhờ đến sự trợ giúp của Lucy và 1 Pokémon tên Psyduck. Cả nhóm đột nhập vào phòng thí nghiệm mà Harry đang điều tra, biết rằng Ann Laurent, tên tiến sĩ mà Sebastian nhắc tới, đang thí nghiệm trên Mewtwo và cho rằng Harry được thuê để hỗ trợ cô, Laurent đã bị bắt lại khi cố trốn thoát từ 20 năm trước.[d] Nhóm bị tấn công và bị truy đuổi khỏi tòa nhà bởi một số Greninja nhưng Psyduck đã cản chúng. Sau đó, nhóm ra một cánh đồng bắp Torterra, trong khi đó Pikachu đang bị thương nặng. Tim cố gắng giao tiếp nhờ trợ giúp với một con Bulbasaur và đưa Pikachu đến một khoảng trống trong rừng nơi Mewtwo chữa lành cho Pikachu và nó tiết lộ chứng cứ của mình nhưng bị Roger tới bắt đi mất. Nghĩ rằng mình đã phản bội Harry do Mewtwo, Pikachu bỏ mặc Tim trong khi những Pokémon khác quay lại Thành phố Ryme để cảnh báo cho Howard. Pikachu đi qua khu vực nơi Harry gặp tai nạn và tìm thấy bằng chứng rằng đó không phải Mewtwo gây ra, mà do bọn Greninja. Tim chạy đi tìm Howard, nhưng đã quá trễ để anh có thể chuyển tâm thức của mình vào Mewtwo và hàn gắn mối quan hệ của Pokémon với chủ của chúng. Pikachu đến và cuối cùng tập trung tia chớp của mình để phóng tia lửa điện vào Mewtwo. Tim lúc đó nhận ra "Roger" thực ra là cô Norman, là Ditto[e] cải trang; thực ra Roger đang bị biệt giam. Tim giết chết Ditto (Norman) bằng khí R trong khi Pikachu bảo vệ Mewtwo đủ lâu để Tim tìm cách giải thoát Mewtwo khỏi sự kiểm soát của Howard. Mewtwo giúp mọi người trở lại bình thường trong khi Howard bị bắt. Roger rất ấn tượng với Lucy và thuê cô làm phóng viên. Mewtwo nói rằng Harry thực sự đã hợp nhất với Pikachu để giúp giải quyết vụ việc. Harry cho Tim cơ hội trở về nhà, nhưng Tim quyết định ở lại để dành thời gian cho anh và Pikachu.
